Θεραπευτικά προβλήματα και λύσεις μεταξύ των δύο βασικών αντιοστεολυτικών φαρμάκων Αλενδρονάτης και Δενοσουμάμπης
1. Σύγκριση Αλενδρονάτης μαζί με βιταμίνη D στο ίδιο δισκίο και Δενοσουμάμπης
Πριν αρχίσουμε την σύγκριση των δύο αυτών φαρμάκων πρέπει να αποδεχτούμε ότι οι εγκριτικές μελέτες (RTCs) τις οποίες συχνά αναφέρουμε, όπως και για όλα τα φάρμακα, έτσι και στην προκειμένη περίπτωση, σε ποσοστό περίπου 40% παρουσιάζουν συνήθως μεγάλη διαφορά από τα αποτελέσματα τα προέρχονται από τις μελέτες οι οποίες στηρίζονται σε πραγματικές καθημερινές συνθήκες (real world trials) και το αντίστροφο (El Dib R., et al. 2015. Doi: 10.6061/clinics/2015(09)04). Η άποψη αυτή είναι λογική και αναμενόμενη εάν σκεφτεί κανείς ότι στις RCTs οι ασθενείς μελετώνται κάτω από ειδικές συνθήκες, επιλεγμένοι με αυστηρό πρωτόκολλο και ελεγχόμενη συμμόρφωση (ασθενείς θερμοκηπίου), ενώ στις real world trials τα αποτελέσματα επηρεάζονται από πάρα πολλούς καθημερινούς ενδογενείς ή/και εξωγενείς παράγοντες (συννοσηρότητες, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, διατροφή, συνήθειες κ.λπ.).
2. Το πρόβλημα της συμμόρφωσης στη θεραπεία με ασβέστιο και βιταμίνη D
Έχει αποδειχθεί σαφώς στην βιβλιογραφία ότι η συγχορήγηση βιταμίνης D και Ca με κάθε αντιοστεολυτικό φάρμακο αυξάνει το θετικό αποτέλεσμα. Οι περισσότερες RCTs μελέτες για την αλενδρονάτη και το Denosumab έχουν γίνει με ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν το βασικό φάρμακο και σε ξεχωριστό δισκίο το αναγκαίο Ca και την βιταμίνη D. Από τα αποτελέσματα όμως πολλών real world μελετών γνωρίζουμε ότι: α) όταν ο ασθενής λαμβάνει συστηματικά Ca και βιτ. D η αποτελεσματικότητα ενός αντιοστεολυτικού φαρμάκου αυξάνεται περίπου κατά 3 έως 5 φορές σε παραγωγή οστικής μάζας, ενώ παράλληλα μειώνονται κατά 1,5 φορές τα κατάγματα (Adami S., et al. 2009. doi: 10.1007/s00198-008-0650-y) και β) δυστυχώς η προσήλωση και η παραμονή των ασθενών στη λήψη του ξεχωριστού δισκίου Ca+βιτ. D δεν ξεπερνά τον πρώτο χρόνο το 20% και τον δεύτερο το 10% (Castelo-Blanco C., et al. 2009. DOI: 10.1097/gme.0b013e3181a1824e). Εάν συνδυάσουμε τα δύο αυτά ευρήματα τότε πιστεύουμε ότι εάν οι αρχικές RCTs μελέτες γινόταν κάτω από πραγματικές συνθήκες τα αποτελέσματα θα ήταν διαφορετικά. Τα ευρήματα αυτά μάλλον τα γνώριζαν οι αρχικοί δημιουργοί της αλενδρονάτης και αφού διαπίστωσαν ότι η παράλληλη χορήγηση βιταμίνης D είχε απογοητευτική συμμόρφωση από τους ασθενείς, γρήγορα δημιούργησαν ένα μικτό δισκίο αλενδρονάτης με βιταμίνη D σε σταθερό συνδυασμό, εξασφαλίζοντας τουλάχιστον ότι όσοι ασθενείς το λαμβάνουν, μαζί με το βασικό φάρμακο θα λαμβάνουν παράλληλα και επαρκή ποσά βιταμίνης D, η οποία θα απορροφά το αναγκαίο Ca από την τροφή τους.
Υπάρχει όμως και ένα άλλο θέμα το οποίο αφορά την συμμόρφωση σε συνδυασμό όχι με την δραστικότητα αλλά με την ασφάλεια και την ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία. Είναι γνωστό ότι όλα τα αντιοστεολυτικά προκαλούν υπασβεστιαιμία, περισσότερο όμως τo Denosumab, ίσως λόγω ισχυρής και άμεσης δράσης του φαρμάκου στα οστικά κύτταρα (Laskowski L., et al. doi: 10.1007/s13181-016-0543-y). Πράγματι μελέτες δείχνουν ότι σε real world trials το Denosumab σε ποσοστό 9,6% προκαλεί ελαφρά συμπτώματα υπασβεστιαιμίας και σε ποσοστό 3,1% σοβαρά και επικίνδυνα (McCaleb R., et al. 2019. DOI: 10.4158/ACCR-2018-0295). Πολύ πρόσφατα μάλιστα η FDA εξέδωσε Alert για τους γιατρούς τονίζοντας την απαραίτητη συγχορήγηση του denosumab με το ασβέστιο και την βιταμίνη D, ιδιαίτερα στους νεφροπαθείς. Αντίθετα για την αλενδρονάτη ελάχιστες περιπτώσεις έχουν δημοσιευθεί μετά από 30 χρόνια τα οποία κυκλοφορεί ως φάρμακο στην αγορά και έχει δοθεί σε περισσότερους από 150 εκατομμύρια ασθενείς. Από τότε μάλιστα που κυκλοφορεί ο σταθερός συνδυασμός της αλενδρονάτης με την βιταμίνη D το πρόβλημα αυτό έχει επιλυθεί. Επομένως η συστηματική καθημερινή πρόσληψη Ca και βιταμίνης D πρέπει να τονίζεται στους ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν Dmab για λόγους ασφάλειας.
3. Το πρόβλημα της επίδρασης της οστικής μάζας στη μείωση των καταγμάτων.
Από παλιά αλλά και μέχρι πρόσφατα είχαμε συνδέσει την αύξηση της οστικής πυκνότητας ή των οστικών αλάτων του οστού όπως αξιολογείται με την μέθοδο DEXA, μετά από χορήγηση των αντιοστεοπορωτικών φαρμάκων, με ανάλογη ελάττωση των οστεοπορωτικών καταγμάτων. Μετά όμως από την εμπειρία μας από τα ευρήματα της θεραπείας με άλατα Φθορίου και Στροντίου, διαπιστώσαμε ότι η αύξηση της οστικής πυκνότητας, ιδιαίτερα όταν αφορά τις δοκίδες του σπογγώδους οστού, δεν προκαλεί πάντα ελάττωση των καταγμάτων αλλά αντίθετα μπορεί να προκαλέσει ακόμη και αύξηση τους (Aaron J.E., et al. Bone 1991;12:307, Seeman E. Osteoporosis 2008:1767, The Relationship Between Fluoride - Fluoride Action Networkfluoridealert.org › studies › bone04). Συνεπώς μεγάλη αύξηση της οστικής πυκνότητας δεν σημαίνει αυτόματα και μείωση των καταγμάτων.
Ακόμη μελετώντας προσεκτικά τα αποτελέσματα των 10ετών μελετών των δύο φαρμάκων διαπιστώνουμε ότι τα πραγματικά αποτελέσματα στα οστεοπορωτικά κατάγματα, αφορούν τα 3 πρώτα χρόνια χορήγησης τους. Για τα επόμενα 7 χρόνια η σχετική μείωση των καταγμάτων είναι θεωρητική και βασισμένη μόνο σε στατιστικά δεδομένα. Αυτό είναι τελείως λογικό διότι είναι μάλλον ανήθικο να μην χορηγείται θεραπεία σε ασθενείς για 7 χρόνια μετρώντας απλώς την βαθμιαία μειούμενη οστική μάζα τους και τον αριθμό των καταγμάτων τους για να δει κάποιος εάν το φάρμακο του είναι καλό ή όχι και τόσο. Δηλαδή τα πραγματικά αποτελέσματα τα οποία αφορούν τα κατάγματα σε οποιαδήποτε περιοχή του σκελετού, αφορούν τα 3 πρώτα χρόνια θεραπείας και μετά η περαιτέρω ποσοστιαία μείωση η οποία αναφέρεται στις μελέτες συγκρίνεται πάντα με την θεωρητική αύξηση η οποία αναμένεται ότι θα έχουν οι θεωρητικοί μάρτυρες με μαθηματικά δεδομένα. Εάν λοιπόν στατιστικά αναμένεται ότι θα αυξηθούν πολύ τα κατάγματα των μαρτύρων ενώ το ποσοστό των καταγμάτων των ασθενών υπό θεραπεία παραμένει σταθερό ή ακόμη αυξάνεται με μικρότερη ταχύτητα, τότε η 10ετής μείωση θα είναι μεγάλη. Βέβαια εξακολουθεί να είναι μεγάλη επιτυχία και των δύο φαρμάκων, δηλαδή της αλενδρονάτης και του Denosumab το ότι κατορθώνουν να διατηρούν σταθερό για μια 10ετία το αρχικό ποσοστό μείωσης των καταγμάτων του ισχίου των ασθενών, οι οποίοι συνεχίζουν να τα λαμβάνουν, κατά περίπου 50%.
4. Το πρόβλημα της διάρκειας της θεραπείας και του Drug Holiday
Η διάρκεια θεραπείας στην Οστεοπόρωση δεν είναι δια βίου. Όπως πολλές άλλες θεραπείες, μετά από κάποια χρόνια, ίσως χρειασθεί να αλλάξει ή να διακοπεί, είτε διότι πέτυχε τον στόχο της, είτε λόγω νέων συννοσηροτήτων, είτε ακόμη και νέων φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Τότε έχουμε το δικαίωμα να διακόψουμε την θεραπεία για κάποιο χρονικό διάστημα («drug holiday») ή για πάντα και χρειάζεται απλώς να παρακολουθούμε την πορεία της νόσου με ετήσιες μετρήσεις DEXA.
Καινούργιες μελέτες έδειξαν ότι η διακοπή της θεραπείας δεν πρέπει να ξεπερνά τα 2-3 χρόνια για τα διφωσφονικά ενώ για το Dmab μπορεί να είναι και επικίνδυνη.
Παλαιές μελέτες στηριζόμενες στη θεραπεία με αλενδρονάτη έδειχναν ότι εάν διακόψουμε μετά 3-5 χρόνια την θεραπεία, η οστική μάζα στην ΟΜΣΣ και στο Ισχίο παύει να αυξάνεται και είτε μένει σταθερή για 2-3 χρόνια ή βαθμιαία ελαττώνεται σε ποσοστό το οποίο εξαρτάται από τον κάθε ασθενή. Εάν μάλιστα κρίνει ο γιατρός μπορεί να επαναρχίσει την θεραπεία ανακτώντας την απωλεσθείσα οστική μάζα χωρίς ιδιαίτερο πρόβλημα (Bone H.G., et al. NEJM 2004;350:1189, Black D., et al. JAMA 2006;296(24):2927).
Νεώτερες μελέτες στηριζόμενες στην θεραπεία με Denosumab έδειξαν ότι εάν κάποιος αποφασίσει να αρχίσει θεραπεία με το συγκεκριμένο φάρμακο πρέπει να την συνεχίσει δια βίου. Πράγματι τα αποτελέσματα αρκετών RCTs μελετών έδειξαν ότι με την διακοπή του Denosumab, η οστική μάζα είτε της ΟΜΣΣ είτε του Ισχίου επανέρχεται γρήγορα στο αρχικό χαμηλό επίπεδο ανεξάρτητα πόσο χρόνο έχει λάβει ο ασθενής το φάρμακο (Miller P., et al. 2008. DOI: 10.1016/j.bone.2008.04.007).
Αντίθετα η διακοπή της αλενδρονάτης δεν προκαλεί ποτέ κατάγματα ούτε αυξάνει τον ρυθμό οστικής εναλλαγής της οστικής αναδόμησης. Προκαλεί μόνον μικρού βαθμού οστική απώλεια η οποία εύκολα ανακτάται. Μελέτες δείχνουν ότι διακοπή της αλενδρονάτης για 5 έτη, μετά 5ετή λήψη προκαλεί μείωση της οστικής μάζας κατά 3.6% στο ολικό ισχίο, 1.7% στον αυχένα του μηριαίου αλλά και αύξηση 1.3% στην ΟΜΣΣ. (McNabb B.L., et al. 2013. Doi: 10.1002/jbmr.1864). Επομένως το Drug Holiday για μεν την αλενδρονάτη επιτρέπεται ενώ για το Denosumab απαγορεύεται (Black D., et al. JAMA 2006;296(24):2927, McClung M., et al. Osteoporosis Int. 2016;27(5):1677, Tsourdi Ε., et al. Bone 2017;105:11).
Δυστυχώς η ταχύτητα οστικής αναδόμησης του οστού επανερχόμενη ταχύτατα στα προ της θεραπείας επίπεδα, πολλές φορές τα ξεπερνά και εάν ο ασθενής έχει κάποιους σπονδύλους με οριακά χαμηλό καταγματικό ουδό τότε εκδηλώνει ταχύτητα ένα ή περισσότερα κατάγματα. Το φαινόμενο ονομάζεται «φαινόμενο αναπήδησης» «rebound phenomenon» και έχει παρατηρηθεί παλαιά και με τα οιστρογόνα. Τα σχετικά κατάγματα ονομάζονται RAVS (Rebound Associated Vertebral Fractures) (Anastasilakis A.D., et al. J Bone Miner Res 2017 Jun;32(6):1291, McClung M.R., et al. Osteoporosis Intren 2016;27:1677, Heiss G.G., et al. JAMA 2008;299:1036). Σύμφωνα με μία πολύ πρόσφατη μελέτη η συχνότητα εμφάνισης καταγμάτων μετά από διακοπή του Denosumab είναι 5,5% (Eberts-Gaber J., et al. Dec 2020, doi:10.1016/j.bone.2020.115830).
Ο μόνος τρόπος για να αντιμετωπίσουμε μία τέτοια κατάσταση είναι είτε να χορηγήσουμε τεριπαρατίδη, εάν έχει ήδη εκδηλωθεί κάταγμα, είτε εάν θέλουμε να προλάβουμε το πιθανό κάταγμα να χορηγήσουμε ένα περίπου μήνα πριν από την ημερομηνία της διακοπής του Denosumab, αλενδρονάτη σε κανονική δόση και να συνεχίσουμε έκτοτε με αυτήν (Kendler D., et al. 2020. DOI: 10.1210/clinem/dgz095). Η τελευταία πρόταση διαπιστώθηκε σε μία παλαιότερη μελέτη όπου η αλλαγή της Denosumab με την αλενδρονάτη διατήρησε την οστική μάζα και έκτοτε εφαρμόζεται διεθνώς (Freemantle N., et al. 2012. DOI: 10.1007/s00198-011-1780-1). Ίδια προστατευτικά αποτελέσματα διαπιστώθηκαν και με το ενδοφλέβιο διφωσφονικό την ζολεδρονάτη.
5. Το πρόβλημα της παράλληλης θεραπείας και άλλων οστικών παθήσεων
Θα πρέπει να τονισθεί ότι τα διφωσφονικά έχουν χρησιμοποιηθεί όχι μόνον για την θεραπεία της Οστεοπόρωσης αλλά και για την θεραπεία της: 1) Νόσου του Sudeck (αλγοδυστροφία). 2) Νόσου του Paget. 3) Ισχαιμικής νέκρωσης του Ισχίου. 4) Σταθεροποίησης των αρθροπλαστικών των ισχίων και των γονάτων κ.ά. Σε πολλές από αυτές τις παθήσεις φαίνεται ότι δρα και η δενοσουμάμπη σε άλλες όμως δεν έχει δοκιμασθεί καθόλου.
Σαν συμπέρασμα μπορoύμε να καταλήξουμε ότι τόσο ο συνδυασμός Αλενδρονάτης+βιτ. D όσο και η Denosumab είναι εξαιρετικά φάρμακα για την Οστεοπόρωση, τα οποία μπορούν να δοθούν τουλάχιστον για 10 χρόνια το καθένα, ιδανικά για μία χρόνια νόσο η οποία χρειάζεται μακροχρόνια θεραπεία. Το πιο λογικό μάλιστα είναι να ξεκινάμε την θεραπεία με τον συνδυασμό Αλενδρονάτη+βιταμίνη D, όπως τονίζουν και οι περισσότεροι διεθνείς οργανισμοί φαρμάκων.