3. Φαρμακοκινητική του ασβεστίου στον οργανισμό.
1) Η απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο.
Η απορρόφηση του ασβεστίου των τροφών γίνεται στο δωδεκαδάκτυλο και το ανώτερο τμήμα της νήστιδας και απαιτεί συνήθως όξινο pH. Η διαδικασία της απορρόφησης εξαρτάται τόσο από ενεργητικό όσο και από παθητικό μηχανισμό. Ο ενεργητικός ή διακυτταρικός μηχανισμός ελέγχεται πλήρως από τη βιταμίνη D και τους υποδοχείς της και εξελίσσεται ως εξής: Το ασβέστιο διαπερνά το εντεροκύτταρο για να φθάσει στο αίμα με τον εξής τρόπο. Η ορμόνη D (1,25(ΟΗ)2D3) ενεργοποιεί αρχικά ένα κορυφαίο δίαυλο ασβεστίου, τον TRPV6 της ομάδας των βανιλλοειδών διαύλων. Η διάνοιξη αυτού του διαύλου επιτρέπει την είσοδο του ασβεστίου στο εντεροκύτταρο. Μετά, επιδρά μαζί με τον VDR της στον πυρήνα του εντεροκυττάρου και δημιουργεί μία πρωτεΐνη, την calbindin, η οποία παραλαμβάνει το ασβέστιο το οποίο εισήλθε και διευκολύνει τη διάχυση του μέσα στο εντεροκύτταρο, μέχρι να φτάσει στο άλλο άκρο του, αυτό το οποίο βρίσκεται κοντά στα αιμοφόρα αγγεία. Εκεί, ενεργοποιεί μία αντλία ασβεστίου στην μεμβράνη του εντεροκυττάρου, την PMCA1b, η οποία αποβάλλει το ασβέστιο προς το αίμα (Christakos S., et al. 2011, doi: 10.1016/j.mce.2011.05.038).
Ο ενεργητικός μηχανισμός αφορά κυρίως το δωδεκαδάκτυλο και καλύπτει τα ¾ της συνολικής απορρόφησης σε φυσιολογικές συνθήκες.Ο παθητικός ή παρακυτταρικός μηχανισμός πρόσληψης του ασβεστίου είναι μηχανισμός παθητικής διάχυσης και εξαρτάται από την διαφορά συγκέντρωσης του ασβεστίου στον εντερικό αυλό και στο αίμα. Όσο υφίσταται διαφορά, μεταφέρεται ασβέστιο από τον αυλό προς το αίμα ενώ, όταν οι συγκεντρώσεις εξισωθούν, αναστέλλεται η πρόσληψη. Ο μηχανισμός αυτός αφορά ολόκληρο το μήκος του εντέρου. Εντονότερος έχει βρεθεί ότι είναι στο δωδεκαδάκτυλο, το λεπτό έντερο και τον ιλεό. Το έντερο είναι η μόνη οδός πρόσληψης ασβεστίου στον οργανισμό και η ορμόνη D (1,25(OH)D3) είναι η μόνη ορμόνη που ελέγχει αυτή τη διαδικασία (Lehmann Β. 2010, doi: 10.1111/j.1529-8019.2009.01286.x.).
Το ασβέστιο αποβάλλεται από τον οργανισμό είτε στο έντερο, με τη χολή, τα παγκρεατικά υγρά ή τις εντερικές εκκρίσεις (100-150 mg/ημέρα), είτε στα νεφρά (100-200 mg/ημέρα) και σε πολύ μικρές ποσότητες από το δέρμα με τον ιδρώτα (15 mg/ημέρα).
Σε φυσιολογικές συνθήκες, για να διατηρηθεί σταθερή η ομοιοστασία του ασβεστίου στο αίμα με τις απώλειες που προαναφέρθηκαν, πρέπει το ασβέστιο το οποίο προσλαμβάνεται από τις τροφές να είναι σταθερό. Η αναγκαία ποσότητα ασβεστίου που χρειαζόμαστε να λαμβάνουμε από τη διατροφή σε καθημερινή βάση είναι περίπου 1.000 mg. Στις καλύτερες συνθήκες, μόνο το 27-30% αυτής της ποσότητας απορροφάται από τον οργανισμό. Το υπόλοιπο αποβάλλεται από το έντερο χωρίς να απορροφηθεί. Όταν η προσφορά ασβεστίου με την τροφή μειώνεται μέχρι και τα 300 mg, τότε αυξάνεται η απορρόφηση από το 27% στο 37%. Επειδή όμως αυτό δεν καλύπτει τον οργανισμό, παρατηρείται αρχικά αύξηση της έκκρισης παραθορμόνης και στην συνέχεια και της ορμόνης 1,25(ΟΗ)2D3.
Μέθοδοι για να μετρήσουμε την απορρόφηση του ασβεστίου υπάρχουν πολλές (μεταβολικές, ραδιοϊσοτοπικές και άλλες), όλες όμως δίνουν αποτελέσματα κατά προσέγγιση.
Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο.
Μείωση της απορρόφησης:
1. Γονιδιακοί.
Τα τελευταία χρόνια, μελέτες στο γενετικό υλικό έδειξαν ότι η απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο είναι μία διαδικασία που ελέγχεται από γονίδια ευρισκόμενα κυρίως στο 12ο χρωμόσωμα. (Morrison N.A., et al. 1994, https://doi.org/10.1038/367284a0).
2. Διάφορες ορμόνες
Τα οιστρογόνα, τα ανδρογόνα και η παραθορμόνη αυξάνουν την απορρόφηση ενώ αντίθετα τα γλυκοκορτικοστεροειδή την μειώνουν έντονα.
3. Η ηλικία
Τα νεότερα άτομα απορροφούν το ασβέστιο πολύ καλύτερα από τους ηλικιωμένους. H απορρόφηση του ασβεστίου στα παιδιά στην περίοδο της ανάπτυξης πλησιάζει σε ορισμένες περιπτώσεις το 70% του συνολικού ασβεστίου του εντέρου. Πιστεύεται ότι άτομα στην ηλικία των 40 ετών απορροφούν τρεις φορές περισσότερο ασβέστιο από άτομα στην ηλικία των 60 ετών (Βullamore J.R., et al. 1970, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(70)91344-9).
4. Η εποχή
Έχει αποδειχθεί ότι το ασβέστιο απορροφάται καλύτερα τον χειμώνα από το καλοκαίρι παρ’ όλο που η βιταμίνη D τις περισσότερες φορές είναι μειωμένη στον οργανισμό την αντίστοιχη περίοδο (Krall E.A., et al. 1989 DOI: 10.1056/NEJM198912283212602).
5. Η χρονική περίοδος που θα ληφθεί κατά τη διάρκεια του 24ωρου
Έχει αποδειχθεί ότι το ασβέστιο απορροφάται καλύτερα την νύχτα, κατά τη διάρκεια του ύπνου, παρά την ημέρα. Ίσως επειδή την νύχτα αυξάνεται ο ρυθμός οστικής αναδόμησης (Eastell R., et al.1992, https://doi.org/10.1210/jcem.74.3.1740481).
6. Οι τροφές που λαμβάνονται μαζί με το ασβέστιο
Γενικά το ασβέστιο απορροφάται καλύτερα κατά τη διάρκεια των γευμάτων (βελτίωση απορρόφησης μέχρι και σε ποσοστό 20-25%). Τροφές που περιέχουν λακτόζη και άλλα σάκχαρα ή αμινοξέα όπως λυσίνη ή αργινίνη αυξάνουν την απορρόφηση του ασβεστίου (Civitelli R., Villareal D.T., et al. 1992 PMID: 1486246). Αντίθετα, τροφές οι οποίες περιέχουν φυτικό οξύ σε μεγάλες ποσότητες, όπως τα δημητριακά, ή πολλές φυτικές ίνες (κυτταρίνες) μειώνουν την απορρόφηση (Knox TA et al. 1991 https://doi.org/10.1093/ajcn/53.6.1480).
Οι δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε φυτικές ίνες, οι οποίες χρησιμοποιούνται συνήθως από τις γυναίκες είτε για αδυνάτισμα είτε για την αντιμετώπιση της χρόνιας δυσκοιλιότητας, δημιουργούν δύσκολα απορροφήσιμα συμπλέγματα με το ασβέστιο των τροφών, με τελικό αποτέλεσμα τη μειωμένη απορρόφηση του. Μείωση της απορρόφησης έχουμε ακόμη και στην περίπτωση της χρόνιας χορτοφαγίας με χόρτα τα οποία περιέχουν οξαλικά άλατα όπως είναι το σπανάκι ή ακόμη η χρόνια λήψη σοκολάτας, διότι και αυτή περιέχει οξαλικά. Τέλος, όταν οι τροφές έχουν μεγάλη περιεκτικότητα σε φωσφορικά άλατα, όπως τα διάφορα αναψυκτικά.
7. Παθολογικές αλλά ευτυχώς σπάνιες καταστάσεις
Πρόκειται για χρόνιες καταστάσεις όπου μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί, πέραν των ορίων, η απορρόφηση του ασβεστίου. Μείωση της απορρόφησης έχουμε σε υποχλωρυδρία στομάχου, σε υποβιταμίνωση D, σε υποπαραθυρεοειδισμό, σε χρόνια εντερική νόσο και σε άλλες πιο σπάνιες παθήσεις.
8. Η συγχορήγηση από του στόματος άλλων φαρμάκων
Η ταυτόχρονη λήψη ασβεστίου με σκευάσματα που περιέχουν αλουμίνιο, ψευδάργυρο, μαγνήσιο, φωσφόρο ή φθόριο, όπως σε αντιελκωτική θεραπεία με αντιόξινα, σε αντιοστεοπορωτική θεραπεία με διφωσφονικά ή με άλατα του φθορίου ή στροντίου, έχει ως αποτέλεσμα την δημιουργία δυσαπορροφήτων αλάτων στο έντερο και την μείωση της απορρόφησης και του ασβεστίου και των άλλων φαρμάκων. Σε συγχορήγηση ασβεστίου και σιδήρου από το στόμα επηρεάζεται αρνητικά η απορρόφηση του σιδήρου τόσο, ώστε να δημιουργείται πρόβλημα όταν ο ασθενής βρίσκεται σε οριακά επίπεδα από πλευράς σιδήρου στο αίμα του.
Στις περιπτώσεις στις οποίες ο ασθενής πρέπει να λάβει όλες τις παραπάνω ουσίες ή φάρμακα, τα χορηγούμε μεταξύ των γευμάτων και σε απόσταση τουλάχιστον 4 ωρών από το ασβέστιο. Σε χρόνια χορήγηση κορτιζόνης, είναι δυνατόν να δημιουργηθεί Οστεοπόρωση, διότι η κορτιζόνη αφ ενός δρα τοπικά στο έντερο, προκαλώντας ατροφία των εντερικών θηλών, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο άμεσα και έντονα την απορρόφηση ασβεστίου, αφ ετέρου προκαλεί μείωση της παραγωγής βιταμίνης D αλλά και της ευαισθησίας των κυττάρων στη δράση της. Σε χρόνια χορήγηση καθαρτικών όπου, λόγω της πρόκλησης υπερκινητικότητας του εντέρου, επηρεάζεται έντονα η απορρόφηση του ασβεστίου.
9. Η συχνότητα χορήγησης του ασβεστίου κατά τη διάρκεια της ημέρας
Έχει βρεθεί ότι το ίδιο ποσό ασβεστίου απορροφάται καλύτερα εάν χορηγηθεί πολλές φορές την ημέρα, από το να δοθεί μία φορά την ημέρα.Οι πολλές όμως δόσεις επηρεάζουν αρνητικά την συμμόρφωση του ασθενούς στην θεραπεία.
10. Το χορηγούμενο άλας ασβεστίου
Η απορρόφηση ενός άλατος ασβεστίου από το έντερο εξαρτάται από το pH του εντέρου, από την πυκνότητα του ασβεστίου στο έντερο και από την παρουσία φωσφόρου. Σύμφωνα με κάποιες μελέτες, το ανθρακικό ασβέστιο απορροφάται καλύτερα από το έντερο συγκριτικά με τα άλλα άλατα ασβεστίου. Στην απορρόφηση των διαφόρων αλάτων ασβεστίου μεγάλο ρόλο παίζουν και τα έκδοχα τα οποία είναι συνδεδεμένα μαζί με το συγκεκριμένο άλας στα διάφορα φαρμακευτικά σκευάσματα που κυκλοφορούν και τα οποία είναι υπεύθυνα για την γεύση και την διαλυτότητα του (Harvey J.A., et al. 1988 doi: 10.1002/jbmr.5650030303)
Ρύθμιση του ασβεστίου από το έντερο
Υπασβεστιαιμία
Σε φυσιολογικές καταστάσεις και υπό φυσιολογική δίαιτα, ο οργανισμός διατηρεί σε φυσιολογικά πλαίσια την ομοιοστασία του ασβεστίου καλύπτοντας τις απώλειες (έντερο, νεφρά, ιδρώτας) με την πρόσληψη. Εάν όμως συμβεί κάποια από τις προαναφερόμενες καταστάσεις για μεγάλο χρονικό διάστημα και η παροχή του ασβεστίου στον οργανισμό μειωθεί σημαντικά, τότε διαταράσσεται η ομοιοστασία και το ασβέστιο του αίματος μειώνεται κάτω του φυσιολογικού. Αυτό αποτελεί ερέθισμα για τους παραθυρεοειδείς αδένες, οι οποίοι εκκρίνουν παραθορμόνη. Η ορμόνη αυτή, δρώντας κατ’ αρχήν στα νεφρά, αυξάνει την παραγωγή της βιταμίνης D, η οποία με τη σειρά της δρα στο έντερο, αυξάνοντας την απορρόφηση του ασβεστίου. Εάν ο μηχανισμός αυτός είναι ανεπαρκής για τη διόρθωση της υπασβεστιαιμίας, τότε η παραθορμόνη δρα στα οστά όπου, διά μέσου των οστεοβλαστών, κινητοποιεί τους οστεοκλάστες αυξάνοντας την οστεόλυση και την διάλυση των κρυστάλλων του υδροξυαπατίτη. Με αυτόν τον τρόπο αποδίδονται αυξημένα ποσά ασβεστίου στο αίμα. Εάν η κατάσταση η οποία έχει δημιουργήσει την υπασβεστιαιμία συνεχίζεται χρονίως και δεν διορθωθεί, τότε προκύπτει δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός με υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων, οπότε η χρόνια δράση της παραθορμόνης στα οστά έχει ως αποτέλεσμα τη χρόνια αύξηση της οστεόλυσης, η οποία πλέον υπερκαλύπτει την οστεοπαραγωγή και οδηγεί σε βαθμιαία πτώση της οστικής μάζας, καταλήγοντας στην Οστεοπόρωση. Πιστεύεται ότι, για να συμβούν τα παραπάνω, χρειάζεται η ημερήσια πρόσληψη του ασβεστίου να μειωθεί κάτω από τα 100 mg για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Αύξηση της απορρόφησης:
Παθολογική αύξηση της απορρόφησης έχουμε σε δηλητηρίαση με βιταμίνη D, σε υπερπαραθυρεοειδισμό, σε σαρκοείδωση ή άλλες κοκκιωματώδεις νόσους, όπου παράγεται εξωνεφρική βιταμίνη D όπως και σε άλλες περισσότερο σπάνιες καταστάσεις.
Υπερασβεστιαιμία
Σε περιπτώσεις όπου η παροχή του ασβεστίου το οποίο παρέχεται από του στόματος υπερβαίνει το φυσιολογικό και τα επίπεδα της βιταμίνης D στον οργανισμό είναι φυσιολογικά, τότε η απορρόφηση ασβεστίου θα αυξηθεί προς στιγμήν, διότι όλα τα διαθέσιμα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου θα αυξήσουν την απορρόφησή τους και θα προκληθεί υπερασβεστιαιμία. Στη συνέχεια όμως, η κατάσταση θα επανέλθει στο φυσιολογικό για δύο κυρίως λόγους: Πρώτον, η υπερασβεστιαιμία αποτελεί ανασταλτικό ερέθισμα για την έκκριση παραθορμόνης, της οποίας έτσι η παραγωγή θα μειωθεί, παρασύροντας στη μείωση και την παραγωγή βιταμίνης D, γεγονός το οποίο θα έχει σαν αποτέλεσμα να μειωθεί η απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο. Δεύτερον, η παθητική διάχυση ασβεστίου η οποία υφίσταται στο έντερο (λόγω της διαφοράς συγκεντρώσεων του ασβεστίου μεταξύ εντερικού αυλού και αίματος) θα σταματήσει μόλις εξισωθούν οι συγκεντρώσεις. Θα μπορούσε να πει κανείς ότι, πρακτικά, δε θα υπάρξει πρόβλημα και η κατάσταση θα αντιρροπείται, εάν κάποιος λαμβάνει χρονίως με τη διατροφή του ή φαρμακευτικά, μετρίως αυξημένα ποσά ασβεστίου, με την προϋπόθεση όμως ότι όλο το σύστημα είναι φυσιολογικό. Πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι ακόμη και η χορήγηση 2.500 mg ασβεστίου την ημέρα αντιρροπείται και δεν προκαλεί προβλήματα (Heaney R.P, 1991, https://doi.org/10.1093/ajcn/53.3.745).
2. Η αποβολή του ασβεστίου από τα νεφρά
Σε φυσιολογικές καταστάσεις και σε φυσιολογική δίαιτα η οποία περιέχει περίπου 800 mg ασβεστίου την ημέρα, το ασβέστιο το οποίο θα απορροφηθεί είναι περίπου 30-40%, δηλαδή περίπου 150-250 mg. Εάν θεωρήσουμε ακόμη ότι, κατά τη διάρκεια της οστικής αναδόμησης, όσο οστούν χάνεται με την οστεόλυση τόσο δημιουργείται στη φάση της οστεοπαραγωγής (άρα το ασβέστιο των οστών βρίσκεται σε απόλυτη ισορροπία), τότε, για να διατηρηθεί σταθερή η συγκέντρωση στο αίμα, θα πρέπει τα νεφρά να αποβάλλουν 150-250 mg ασβεστίου την ημέρα. Το ποσό αυτό μεταβάλλεται ανάλογα με την καθημερινή δίαιτα και μπορεί να διακυμανθεί από 40 έως 300 mg την ημέρα.
Σε φυσιολογικές καταστάσεις και σε φυσιολογική δίαιτα, το ασβέστιο των ούρων 24ώρου είναι 100-200 mg/24ωρο, σε δίαιτα φτωχή σε ασβέστιο κάτω από 150 mg/24ωρο και σε δίαιτα πλούσια σε ασβέστιο από 240-300 mg/24ωρο. Αύξηση της αποβολής ασβεστίου, δηλαδή υπερασβεστιουρία, έχουμε με τρεις μηχανισμούς: 1.Αύξηση της αποβολής ασβεστίου με σταθερή σωληναριακή επαναρρόφηση. 2. Σταθερή αποβολή ασβεστίου με μείωση της σωληναριακής επαναρρόφησης. 3. Αύξηση της αποβολής ασβεστίου με μείωση της σωληναριακής επαναρρόφησης. Το 60 έως 70% του ασβεστίου που διηθείται από το σπείραμα, επαναρροφάται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο ισο-οσμωτικά. Η επαναρρόφηση γίνεται σε ποσοστό 80% παρακυτταρικά και μόνο στο 20% με ενεργητικό μηχανισμό. Τόσο η ορμόνη D (1,25(ΟΗ)2D3) όσο και η παραθορμόνη αυξάνουν την επαναρρόφηση ασβεστίου με ενεργητικό μηχανισμό αλλά και η καλσιτονίνη αυξάνει την επαναρρόφηση του ασβεστίου στα νεφρά.
3. Η διακίνηση του ασβεστίου στα οστά
Όπως είναι γνωστό, η οστική μάζα αποτελείται από οργανικά και ανόργανα συστατικά. Το οργανικό τμήμα της αφορά κυρίως τα ινίδια του κολλαγόνου, τα οποία, διαπλεκόμενα μεταξύ τους, δημιουργούν τον καμβά, το βάθρο, πάνω στο οποίο θα έρθουν σε δεύτερη φάση να επικαθίσουν οι ανόργανοι κρύσταλλοι του υδροξυαπατίτη για να το σκληρύνουν και να δημιουργήσουν το οστικό ύφασμα. Το 99% του ασβεστίου του σώματος βρίσκεται στα οστά με την μορφή κρυστάλλων υδροξυαπατίτη. Ο υδροξυαπατίτης είναι ένα φωσφορικό άλας του ασβεστίου [Ca10(PO4)6(OH)2] και οι κρύσταλλοί του έχουν σχήμα βελονών ή ραβδίων, με διάμετρο 30-50 Αο και μήκος περίπου 600 Αο. Φαίνεται ότι είναι τοποθετημένοι παράλληλα με τα ινίδια του κολλαγόνου (Bonucci E. The Locus of Initial Calcification in Cartilage and Bone, Clinical Orthopaedics and Related Research: July 1971;78¨=108-1391971).
Ο υδροξυαπατίτης όμως δε χρησιμεύει μόνο για τη σκλήρυνση και τη σταθερότητα των οστών. Αποτελεί και τη μοναδική αποθήκη ασβεστίου στον οργανισμό. Έτσι, σε περιπτώσεις όπου το ασβέστιο του αίματος είναι μειωμένο και η πρόσληψη του από το έντερο δεν είναι δυνατόν να αυξηθεί, εκκρίνεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες η παραθορμόνη η οποία, δρώντας διαμέσου των οστεοβλαστών στους οστεοκλάστες, τους διεγείρει, αυξάνοντας με αυτό τον τρόπο την οστεόλυση. Μοναδικός σκοπός της οστεόλυσης σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι η παροχή ασβεστίου στον οργανισμό, που επιτυγχάνεται με την διάλυση των κρυστάλλων του υδροξυαπατίτη.
Μία προοπτική μελέτη, που διεξήχθει στη Σουηδία σε 61.343 ασθενείς, οι οποίοι παρακολουθούνταν συνεχώς για 19 χρόνια, έδωσε χρήσιμα στοιχεία στην προσπάθεια να συνδεθεί η πρόσληψη ασβεστίου με την Οστεοπόρωση και τα κατάγματα της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι τα οστεοπορωτικά κατάγματα του ισχίου αυξήθηκαν κατά 20% στους ασθενείς που λάμβαναν ασβέστιο κάτω από 750 mg την ημέρα συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν πάνω από 880 έως 1.000 mg. Το εντυπωσιακό είναι ότι αυτοί που λάμβαναν πάνω από 1.000 mg την ημέρα δεν παρουσίαζαν μεγαλύτερη μείωση. Οι ερευνητές συμπεραίνουν ότι 500-1000 mg ασβέστιο μαζί με 400-800 μονάδες βιταμίνης D την ημέρα είναι ό,τι χρειάζεται ο οργανισμός για να προστατευθεί από την Οστεοπόρωση (Warensjo E., et al. 2011, doi: 10.1136/bmj.d1473).
Συμπερασματικά, θα μπορούσε να πει κανείς ότι το ασβέστιο συμμετέχει τόσο στη δόμηση των οστών όσο και στο μεταβολισμό τους. Αυτό γίνεται διότι, αφ ενός είναι το βασικό δομικό στοιχείο της ανόργανης οστικής μάζας και είναι απαραίτητο στη φάση της οστεοπαραγωγής και της ασβεστοποίησης, αφ ετέρου, επιδρώντας με τα επίπεδα του στο αίμα και στην φάση της οστεόλυσης, είναι αυτό που ελέγχει την όλη διαδικασία της οστικής αναδόμησης.