2. Ο μεταβολισμός του φωσφόρου
Η διακίνηση του φωσφόρου και η ομοιοστασία του στον οργανισμό συνδέεται με αυτόν του ασβεστίου και ελέγχεται από την ορμόνη D (1,25(OH)2D3), την παραθορμόνη και τον παράγοντα ανάπτυξης των ινοβλαστών (fibroblast growth factor 23-FGF23). Οι ουσίες αυτές καθορίζουν την απορρόφησή του από το έντερο, την αποβολή του από τα νεφρά και την καθήλωση του στα οστά.
Η απορρόφηση του φωσφόρου από το έντερο γίνεται κυρίως στην περιοχή της νήστιδας και ομοιάζει με αυτήν του ασβεστίου. Εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως π.χ.: την σχέση ασβεστίου/φωσφόρου, το pH του εντερικού περιεχομένου, τις ουσίες οι οποίες συμπεριέχονται στον εντερικό αυλό κατά την διάρκεια της απορρόφησης, όπως είναι η λακτόζη, η βιταμίνη D, το σίδηρο, το αλουμίνιο, το μαγνήσιο και το λίπος. Υπάρχουν δύο μηχανισμοί απορρόφησης: ο ένας είναι διακυτταρικός, με τη βοήθεια της ορμόνης D, η οποία αυξάνει γονιδιακά την παραγωγή του (2b sodium-phosphate cotransporter) και ο άλλος παρακυτταρικός, ο οποίος απαιτεί για να λειτουργήσει την ύπαρξη μεγάλων διαφορών στις συγκεντρώσεις του φωσφόρου μεταξύ του εντερικού αυλού και του αίματος, δηλαδή μεγάλες στο έντερο και μικρές στο αίμα. Με αυτό τον τρόπο ενεργοποιείται η αυτόματη διάχυση, όπως ακριβώς συμβαίνει και στην περίπτωση του ασβεστίου.
Η όποια θετική δράση της ορμόνης D στην επαναρρόφηση του φωσφόρου από τα σωληνάρια του νεφρού δεν έχει τεκμηριωθεί, αν και υπάρχουν σαφείς ενδείξεις για την δράση της. Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι η ορμόνη D αυξάνει τον φωσφόρο του οργανισμού, αυξάνοντας την απορρόφηση του από το έντερο και ο φωσφόρος μειώνει την παραγωγή της διαμέσου της παραθορμόνης όπως θα δούμε στη συνέχεια. Άρα υπάρχει μία αρνητική ανάδρομη σχέση μεταξύ των δύο ουσιών. Η νεφρική αποβολή του φωσφόρου αυξάνεται από την παραθορμόνη, η οποία μειώνει την επαναρρόφηση του στα εσπειραμένα νεφρικά σωληνάρια με αποτέλεσμα την μείωση των επιπέδων του στο αίμα (υποφωσφοραιμία) και την αύξηση του ποσού του στα ούρα (υπερφωσφατουρία) όπως διαπιστώνουμε εργαστηριακά στον πρωτοπαθή και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Από την άλλη πλευρά, ο φωσφόρος, φαίνεται ότι μπορεί να αυξήσει την παραγωγή της παραθορμονης δρώντας στο m-RNA των κυττάρων των παραθυρεοειδών. Επομένως και εδώ, όπως και στην περίπτωση της βιταμίνης D, υπάρχει ένα φαινόμενο αρνητικής ανάδρασης μεταξύ του φωσφόρου και της παραθορμόνης. Με αυτό τον τρόπο όταν υπάρχει υπερφωσφοραιμία τότε η αυξημένη επίδραση του φωσφόρου στα κύτταρα των παραθυρεοειδών αδένων αυξάνει την παραγωγή παραθορμόνης η οποία με την δράση της στο νεφρό μειώνει την επαναρρόφηση του και αυτός αποβάλλεται από τα ούρα, μέχρις ότου τα επίπεδα του να φτάσουν σε φυσιολογικά επίπεδα. Αντίθετα σε περιπτώσεις υποφωσφοραιμίας σταματά ή μειώνεται η επίδραση του φωσφόρου στον παραθυρεοειδή, μειώνεται η παραθορμόνη, του αίματος, με αποτέλεσμα να μειωθεί η επίδραση της στο νεφρό και να αυξηθεί η επαναρρόφηση του φωσφόρου από τα νεφρά προς το αίμα και τελικά τα επίπεδα του φωσφόρου να φθάσουν πάλι προοδευτικά σε φυσιολογικά επίπεδα (Burnett-Bowie S.M., et al. 2009, doi: 10.1210/jc.2008-1122). Η διαδικασία αυτή είναι ένα παράδειγμα απόλυτης ισορροπίας του φωσφόρου στο σώμα όταν αυτό λειτουργεί σωστά.
Επειδή πάντα στον οργανισμό υπάρχει και η εναλλακτική λύση όταν κάποιος από του δύο βασικούς μηχανισμούς, τους οποίους περιγράψαμε ήδη, δεν λειτουργεί σωστά για διάφορους λόγους, δημιουργήθηκε ένας τρίτος, ο FGF 23. Πιο αργός χρονικά στις αντιδράσεις του αλλά ικανός να καλύψει κάποιες βασικές διαταραχές του φωσφόρου.
Ο FGF23 είναι μία πρωτεΐνη η οποία παράγεται από τα οστεοκύτταρα και τους οστεοβλάστες αλλά και από άλλα κύτταρα του οργανισμού. Υπάρχουν 22 μέλη της οικογένειας των FGF και αυτά είναι μοιρασμένα σε διάφορες υπο-οικογένειες. Ο FGF23 καταστέλλει την έκφραση των τύπων 2a και 2c των sodium-phosphate cotransporters, με αποτέλεσμα την αναστολή της επαναρρόφησης του φωσφόρου από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, άρα η δράση του στα νεφρά μοιάζει με την δράση της παραθορμόνης. Ακόμη ο FGF23 μειώνει και την δράση της 1α-υδροξυλάσης, με αποτέλεσμα την μείωση της παραγωγής της ορμόνης D στα νεφρά με αποτέλεσμα την μείωση της απορρόφησης του φωσφόρου από το έντερο. Κάποιες άλλες μελέτες δείχνουν ότι η 1,25(OH)2D3 αυξάνει την παραγωγή του FGF23. Πάντως, η επίδραση των διαταραχών του φωσφόρου στον FGF23 δεν είναι άμεση και χρειάζεται να περάσουν αρκετές ώρες για να εγκατασταθεί. Οι παθήσεις οι οποίες προκαλούν διαταραχές του φωσφόρου και έχουν σαν αίτιο τον FGF 23 έχουν γενετικό πρόσημο και συμπαράγοντα την πρωτεΐνη klotho (Shimada T., et al. 2005, doi: 10.1152/ajprenal.00474.2004).
Άλλες ουσίες οι οποίες επιδρούν στον μεταβολισμό και την ομοιοστασία του φωσφόρου είναι: 1) Τα γλυκοκορτικοστεροειδή, τα οποία καταστέλλουν την επαναρρόφηση φωσφόρου από τα νεφρά όπως η παραθορμόνη και 2) Η ορμόνη ανάπτυξης, η οποία διεγείρει την επαναρρόφηση φωσφόρου από τα νεφρά.
Μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα του φωσφόρου στο αίμα επηρεάζονται σημαντικά από τον κιρκαδιανό ρυθμό του οργανισμού. Τα υψηλότερα επίπεδα μετρώνται από τις 8 έως τις 10 το πρωί, ενώ τα χαμηλότερα από τις 2 έως τις 4 μετά τα μεσάνυχτα και συμβαδίζουν με το ρυθμό της απορρόφησης του φωσφόρου από το έντερο. Ο λόγος δεν είναι ακόμη γνωστός, πάντως δεν πρέπει να οφείλεται στις ορμόνες οι οποίες συμμετέχουν στον μεταβολισμό του (Carpenter T.O., et al. 2010, doi: 10.1210/jc.2010-0589).